方酰胺協(xié)同催化Click反應(yīng)合成軸手性聯(lián)芳基1,2,4-三氮唑

“阻轉(zhuǎn)異構(gòu)”是由于位阻效應(yīng)導(dǎo)致化學(xué)鍵自由旋轉(zhuǎn)受阻而引起的立體化學(xué)異構(gòu)現(xiàn)象，所形成的可拆分對(duì)映異構(gòu)體成為“阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體”。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)現(xiàn)象廣泛存在于天然產(chǎn)物及生物活性分子中，軸手性配體以及催化劑亦廣泛應(yīng)用于不對(duì)稱催化。1,2,3-三氮唑作為連接鏈模塊廣泛應(yīng)用于連接各種功能分子片段，可作為酰胺、羧酸酯等結(jié)構(gòu)單元的生物電子等排體改良藥物分子結(jié)構(gòu)。點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)是構(gòu)建1,2,3-三氮唑的重要方法，不對(duì)稱的點(diǎn)擊反應(yīng)發(fā)展相對(duì)較少，多為去對(duì)稱化反應(yīng)或者動(dòng)力學(xué)拆分構(gòu)建含有中心手性的三氮唑產(chǎn)物。不對(duì)稱點(diǎn)擊反應(yīng)的方法構(gòu)建軸手性三氮唑的方法還未見(jiàn)報(bào)道，其挑戰(zhàn)性在于傳統(tǒng)的銅催化的方法僅適用于端炔，無(wú)法催化大位阻的內(nèi)炔發(fā)生Click反應(yīng)構(gòu)建軸手性化合物。近日， 大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院 院士團(tuán)隊(duì) 教授課題組在Click反應(yīng)的研究中取得新進(jìn)展， 首次采用小分子方酰胺催化結(jié)合銥催化實(shí)現(xiàn)了內(nèi)炔的不對(duì)稱點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)，高對(duì)映選擇性合成軸手性聯(lián)芳基三氮唑產(chǎn)物。該成果近期在線發(fā)表于 JACS。

1. 不對(duì)稱Ir(I)/方酰胺催化Click反應(yīng)合成軸手性聯(lián)芳基三氮唑

在較優(yōu)條件下，該反應(yīng)呈現(xiàn)了及其廣泛的底物適用范圍。一系列芳基以及烷基疊氮化合物均能反應(yīng)，高產(chǎn)率高對(duì)映選擇性生成軸手性三氮唑產(chǎn)物。該反應(yīng)具有100％的原子經(jīng)濟(jì)性、優(yōu)異的對(duì)映選擇性、良好的底物普適性以及溫和的反應(yīng)條件等優(yōu)點(diǎn)。 另外采用非對(duì)映異構(gòu)體的方酰胺催化劑O與O'，能夠高選擇性合成R與S兩種構(gòu)型的產(chǎn)物，而方酰胺催化劑O與O'均能方便的從天然生物堿奎尼丁以及奎寧合成得到。該產(chǎn)物可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為一種新型的手性單膦配體 ( ClickPHOS )，其在鈀催化烯丙基取代、C-N偶聯(lián)等反應(yīng)中具有潛在應(yīng)用價(jià)值。

2. . 合成應(yīng)用

為探究反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了詳細(xì)的控制實(shí)驗(yàn)。將羥基保護(hù)為甲氧基，無(wú)任何產(chǎn)物的生成，結(jié)合前期譚斌、閆海龍等課題組在聯(lián)烯醌中間體（VQM）的反應(yīng)進(jìn)展，作者推測(cè)該反應(yīng)亦經(jīng)歷了小分子催化形成VQM中間體；進(jìn)一步的投料順序研究發(fā)現(xiàn)，將金屬與小分子催化劑混合選擇性較高，如果將小分子催化劑與底物先混合，后加入金屬催化劑，對(duì)映選擇性大幅降低，證明該反應(yīng)不是傳統(tǒng)的小分子/金屬催化的連續(xù)催化模式。結(jié)合反應(yīng)條件篩選中發(fā)現(xiàn)，必須將金屬催化劑與方酰胺加熱活化一段時(shí)間，才能實(shí)現(xiàn)高對(duì)映選擇性，推測(cè)該反應(yīng)中金屬與方酰胺配位形成了單一的雙功能催化劑。而在傳統(tǒng)金屬結(jié)合小分子催化中，金屬與小分子的配位通常會(huì)導(dǎo)致兩種催化劑的失活。該活化的雙功能催化劑催化了后續(xù)的環(huán)加成反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了軸手性三氮唑產(chǎn)物的合成。盡管該活性Ir(I)/方酰胺物種的具體結(jié)構(gòu)還有待進(jìn)一步的研究確認(rèn)，作者認(rèn)為該催化體系能進(jìn)一步應(yīng)用于催化其他不對(duì)稱反應(yīng)。同期，溫州大學(xué)的李龍課題組亦報(bào)道了類似的催化反應(yīng)，但采用的是手性Rh催化劑結(jié)合亞磷酰胺配體（ J. Am. Chem. Soc ., 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c01985， 點(diǎn)擊閱讀詳細(xì) ）。